山東大學仇吉川教授團隊構建超聲激活壓電納米刺激系統，實現長效無線深部腦電刺激

癲癇是一種由大腦神經元異常放電引起的慢性神經系統疾病，全球約有1%的人口受其影響。該疾病不僅可引發認知功能障礙和記憶減退，嚴重時甚至可能導致突然意外死亡及其他危及生命的并發癥。腦深部電刺激（DBS）作為一種有效的神經調控療法，在抑制癲癇發作方面顯示出顯著療效。其機制是通過植入電極至腦深部特定核團，施加精準的電刺激，以調節異常的神經元活動，從而有效降低癲癇發作的頻率與嚴重程度。

然而，DBS治療亦伴隨一系列挑戰與風險。由于腦組織與植入的剛性電極之間存在機械性能不匹配及相對運動，長期植入可能導致局部炎癥反應、膠質瘢痕形成、血腦屏障受損乃至神經組織損傷。此外，現行DBS手術需在皮下植入脈沖發生器并連接導聯，不僅增加了術中損傷、術后出血和感染的風險，也使得整個系統更加復雜。在設備需更換或移除時，患者可能面臨進一步的手術創傷。

綜上所述，DBS手術本身所具有的高度復雜性與侵入性，加之高昂的設備及手術費用，不僅對患者的心理承受力構成挑戰，也為其帶來沉重的經濟負擔，從而限制了該技術更廣泛的臨床應用。

山東大學仇吉川教授團隊在國際期刊Advanced Materials上發表研究論文《Ultrasound Active Piezoelectric Nanostimulators for Long-Acting Wireless Deep Brain Electric Stimulation to Inhibit Epileptic Seizures》，該研究創新性地提出利用壓電納米粒子作為無線納米刺激器，用于實現深部腦電刺激，從而微創抑制癲癇發作。通過融合超聲波優異的深部組織穿透能力與壓電納米粒子的高效電刺激特性，該方法在動物實驗中展現出顯著的抗癲癇效果，并兼具微創性、長達14周的穩定作用時間、炎癥反應微弱以及精準的深部刺激等多重優勢。

傳統腦深部電刺激（DBS）技術通常依賴于植入電極導線來傳遞電信號，而本研究構建了一個全新的“納米級無線刺激系統”，旨在克服傳統方法的有創性和硬件限制。該系統的核心組件及工作原理如下：

系統的核心能量轉換器是BTO@PDA壓電納米顆粒。研究人員選擇了生物相容性良好的經典壓電材料鈦酸鋇（BTO）作為核心，其高壓電常數（d?? = 190 pC/N）足以在超聲作用下產生可有效激活神經元的電信號。該納米顆粒的外殼包被了聚多巴胺涂層（PDA），這一設計起到了多重關鍵作用：首先，它增強了生物相容性，實驗證實PDA涂層將神經元的存活率從純BTO的60%提升至94%；其次，它提高了納米顆粒在生理溶液中的分散性與穩定性，使其能通過微注射均勻分布于腦組織；最后，也是至關重要的一點，PDA的粘附特性使其能像“魔術貼”一樣牢固地附著在神經元細胞膜表面，而非被細胞吞噬，這確保了產生的電刺激能直接、高效地作用于細胞膜上的離子通道。BTO@PDA壓電納米顆粒在1MHz基頻超聲作用下均產生明顯的電勢變化，其超聲強度強度遠低于可能引起組織熱損傷或機械損傷的閾值，從而保證了治療過程的安全性。

壓電納米刺激器在超聲作用下產生的電刺激，通過電壓門控鈣通道（Voltage-Gated Calcium Channel，VGCC）激活神經元和下游神經回路，并通過實驗設計證實了這一機制：利用Fluo-4 AM染料進行的鈣成像直觀顯示，超聲刺激后處理組神經元內的鈣離子濃度升高；在加入鈣通道阻斷劑（鎘離子）后，激活效應完全消失，證明了鈣通道是該過程的關鍵通路；此外，在體和體外實驗均觀察到，超聲激活后神經元c-Fos蛋白（神經元激活的分子標志物）表達上調，進一步從分子層面驗證了神經元的成功激活。

本研究對所構建的納米級無線刺激系統進行了系統的生物安全性、長期穩定性及神經調控功能驗證。

在生物安全性及長期穩定性評估方面，體外CCK-8和活/死染色結果表明，BTO@PDA納米顆粒具有良好的生物相容性。在體實驗進一步證實：小動物CT成像顯示，納米顆粒在植入后第2、10及14周時，仍穩定存在于目標腦區-大鼠大腦左腹側被蓋區（VTA），未發生遷移；組織尼氏染色顯示植入區神經元形態完整，未見壞死現象；此外，通過Iba1（小膠質細胞標記物）免疫熒光染色發現，納米顆粒植入所引發的炎癥反應顯著弱于傳統DBS電極植入，這一優勢有效解決了傳統DBS技術因植入物引發的炎性反應這一核心痛點。

在神經激活與環路調控功能驗證方面，通過c-Fos成像證實，只有“植入納米顆粒 + 超聲”的組合才能有效激活VTA腦區的神經元。并成功演示了對特定神經環路的精準調控：通過在VTA植入納米顆粒，同時在與之有投射關系的伏隔核表達鈣指示蛋白GCaMP6s，并利用光纖光度記錄法實時觀察到，當VTA的納米顆粒被超聲激活時，伏隔核的神經元也同步出現了強烈的鈣信號。這一結果證明，該無線刺激技術不僅能有效激活局部神經元群體，更能實現對大腦內部特定神經環路的遠程、精準調控。

本研究構建的納米無線刺激系統，為神經調控技術提供了一種新的可能路徑。它實現了從傳統有線連接到無線調控、從宏觀植入體到納米材料的轉變，在精準性與微創性之間取得了良好平衡。該系統既保留了電刺激的精準干預特性，又借助超聲實現了無創穿透，同時通過納米顆粒在局部的富集，降低了對超聲強度的要求，有助于提升操作安全性。

在長期應用方面，納米顆粒能夠在腦區內穩定駐留，避免了因電池或硬件問題導致的二次手術。實驗顯示其引起的免疫反應弱于傳統植入電極，長期生物相容性較好。該系統在臨床轉化方面也展現出潛在優勢：所采用的超聲設備易于小型化，未來可能發展為便攜或可穿戴形式；作為一種平臺型技術，其原理可適用于多種需要電刺激干預的腦疾病，如帕金森病中對丘腦底核的刺激，或抑郁癥中對相關核團的調控。

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交叉領域下壓電材料的科研突破與堅守——對話山東大學李德正博士（點擊藍字跳轉了解更多采訪詳情）

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"Ultrasound Active Piezoelectric Nanostimulators for Long-Acting Wireless Deep Brain Electric Stimulation to Inhibit Epileptic Seizures." Advanced Materials

https://doi.org/10.1002/adma.202420447Digital Object Identifier (DOI)