【熱點應(yīng)用】顆粒粒徑與形貌如何影響原料藥的流動性？

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在固體制劑（如片劑、膠囊、顆粒劑）的生產(chǎn)過程中，原料藥（API）的流動性是決定生產(chǎn)效率、產(chǎn)品質(zhì)量均一性的關(guān)鍵工藝參數(shù)^[1]。流動性不佳的API粉體易出現(xiàn)料斗架橋、下料不暢、中模填充質(zhì)量不均等問題，導(dǎo)致片重差異超標(biāo)、含量均勻度不合格，甚至影響生產(chǎn)的連續(xù)化程度^[2]。而影響API流動性的因素眾多，其中顆粒粒徑與形貌是最核心的內(nèi)部因素之一。粒徑?jīng)Q定了顆粒間作用力的強弱，形貌影響了顆粒間的接觸方式與摩擦阻力，二者的協(xié)同作用共同決定API和制劑的流動表現(xiàn)^[3]。

研磨粉碎工藝的目的是將藥物晶體破碎，減小至目標(biāo)粒徑增大表面積，進而解決“溶出限速”導(dǎo)致的生物利用度低等臨床痛點。

本研究中使用常規(guī)研磨和微粉化前后分別獲得的兩種原料藥，考察粒徑分布、形貌對其流動性的影響趨勢。研究對象API 1使用常規(guī)研磨獲得，借助機械力將顆粒破碎；API 2使用微粉化獲得，借助氣流磨將API粒徑進一步降低至1-10um。再分別比較粉碎前后API的差異。

① 傳統(tǒng)的粒徑與形狀檢測方法（如篩分法、光學(xué)顯微鏡觀察）存在精度低、主觀性強、無法量化形狀參數(shù)等缺陷，馬爾文帕納科Morphologi4全自動粒度粒形分析儀采用靜態(tài)自動成像技術(shù)，可同時精準(zhǔn)測定顆粒的粒徑分布與多種形狀參數(shù)（球形度、長徑比、圓形度等），采樣量大、重復(fù)性好，能為API顆粒特性表征提供全面、客觀、具有統(tǒng)計意義的數(shù)據(jù)支撐。

圖1. Morphologi 4 全自動顆粒圖像分析儀

② 經(jīng)典的流動性評價如休止角、孔口流出速度、振實密度等傳統(tǒng)指標(biāo)，與實際生產(chǎn)工藝中混合均勻度、料斗下料、中模填充等流動行為難以關(guān)聯(lián)^[4]。麥克默瑞提克FT4粉體流變儀通過模擬實際生產(chǎn)時動態(tài)混合以及準(zhǔn)靜態(tài)剪切過程，實現(xiàn)粉體流動性靜態(tài)至動態(tài)的全面表征。在滿足中國藥典新頒布《粉體流動性指導(dǎo)原則》的基礎(chǔ)上，進一步量化傳統(tǒng)測試法難以區(qū)分的細(xì)微差異。

圖2. FT4 粉體流變儀

樣品制備

10% 吐溫80水溶液離心管分散API 粉碎前后的樣品，渦旋震蕩10s，載玻片制樣，蓋玻片封樣，石蠟封邊，靜置1小時。

圖3. 樣品制備

API粒徑與形狀的測定

單層分散樣品，圖像采集顆粒數(shù)大于10000個，通過Morphologi4 軟件，每個樣品圖像采集時間約10分鐘，數(shù)據(jù)分析過濾少量團聚顆粒，按照粒徑大小分布呈現(xiàn)。

API1 粉碎前后大小和形貌差異大，粉碎前矩形狀，顆粒大到幾十微米，含少量團聚顆粒；粉碎后圓球形狀，顆粒均小于10微米，團聚比例相對較多。

API2 粉碎前后顆粒度大小差異較小，均小于10微米，肉眼觀測粉碎后球形度更好。

流動能指槳葉逆時針向下行徑時樣品對槳葉的流動阻力，并結(jié)合行徑距離得到累積的能量值。其中重復(fù)性測試考察樣品物性重復(fù)測試后的穩(wěn)定性；變流速測試考察粉體對流速變化時的響應(yīng)程度。

圖8. 流動能測試結(jié)果示意

剪切池測試測量了在法向應(yīng)力作用，即固結(jié)狀態(tài)下粉體初始流動時所需的剪切應(yīng)力，過程中考察了粉體從靜止到流動的瞬時變化。此方法由《粉體流動性指導(dǎo)原則》推薦，其結(jié)果也與料斗和料倉的下料行為相關(guān)。

圖9. 剪切池測試結(jié)果示意

圖10. API 1粉碎前后圖像處理后結(jié)果

（左：粉碎前；右：粉碎后）

API1粉碎前顆粒圖像處理，過濾圓度值Circularity大于0.95顆粒（制樣產(chǎn)生的少量氣泡顆粒），過濾實積度Solidity 小于0.8 顆粒（團聚顆粒），得到單一顆粒分布圖像。

API1粉碎后顆粒圖像處理，過濾實積度Solidity 小于0.9 顆粒（小顆粒團聚相對較多），得到單一顆粒分布圖像。

匯總API1粉碎前后樣品平均粒徑（CE Diameter Mean）對比，數(shù)量累計分布值D10，D50，D90，以及表面積加權(quán)D^[3,2]和體積加權(quán)分布D^[4,3]對比值。可以得出粉碎后顆粒均勻度更好，幾乎沒有大于10微米的顆粒，滿足工藝開發(fā)需求。

圖11. API1粉碎前后數(shù)量分布和體積分布疊加圖

（左：粉碎前；右：粉碎后）

Morphologi 4全自動顆粒圖像分析儀是基于數(shù)量分布統(tǒng)計，也可通過計算轉(zhuǎn)化為體積分布統(tǒng)計，如上是API1粉碎前后數(shù)量分布和體積分布疊加圖，從中可以看出粉碎前顆粒大多幾十微米，甚至有大于100微米。而粉碎后顆粒均小于10微米，分布也較為均勻。這和磨粉工藝均一性吻合。

形態(tài)形貌差異上，API1粉碎前后在延伸度上有明顯差異化，粉碎前顆粒呈現(xiàn)矩形狀更多。圓度值分析上，也有很明顯差異，粉碎后顆粒圓形度更好。

圖14. API 2 粉碎前后圖像處理后結(jié)果

（左：粉碎前；右：粉碎后）

API2粉碎前和粉碎后顆粒圖像處理，過濾圓度值Circularity小于0.8顆粒，實積度Solidity 小于0.9 顆粒（過濾團聚顆粒），得到單一顆粒分布圖像。

匯總API2粉前后樣品平均粒徑（CE Diameter Mean），數(shù)量累計分布值D10，D50，D90，以及表面積加權(quán)D^[3,2]和體積加權(quán)分布D^[4,3]對比值。可以看到API2批次樣品粉碎前后顆粒非常細(xì)小均勻，均小于10微米。同時看到粉碎后顆粒有變更小趨勢，分布更窄小，均勻度更好。

圖15. API 2 粉碎前后數(shù)量分布和體積分布疊加圖

（左：粉碎前；右：粉碎后）

API2粉碎前后數(shù)量分布和體積分布疊加圖，從中可以看到API2磨粉工藝前后的粒徑分布差異較小，其工藝得到粒徑均一度都比較好，并且都小于10微米。同時可以看到粉碎后的顆粒確實更小。

形態(tài)形貌差異上，API2粉碎前后在延伸度和圓度值上差異較小，但并非完全重合，粉碎后的圓度更好，更接近圓球狀。

重復(fù)性和變流速測試結(jié)果如下示意：

重復(fù)性測試結(jié)果中流動能排序：3#>1#>4#>2#。對于兩種API未粉碎樣品由于其較大的粒徑，在同等速率的動態(tài)攪動即混合時需要消耗更多的能量。兩類API粉碎后顆粒的球形度和粒徑接近，流動能相對接近但仍有區(qū)別，流動能與堆積密度CBD、自重正相關(guān)。由于API自身表面微觀粗糙度等差異，API 2整體的機械咬合和摩擦作用強于API 1。

變流速測試結(jié)果顯示隨著流速遞減，即高剪切轉(zhuǎn)向低剪切過程中，大部分API都呈現(xiàn)遞增趨勢，流速指數(shù)FRI：4#>2#>3#>1#，粉粹后小粒徑API相比對流速更敏感，使用低剪切混合時流動表現(xiàn)將明顯變差。

剪切池測試結(jié)果如下示意：

依據(jù)前述藥典標(biāo)準(zhǔn)，進行莫爾圓分析，1#的FF值屬于易流動范圍，其他三者都屬于黏著范圍。對于未粉粹、大粒徑1#，在高應(yīng)力、靜態(tài)體系中的流動表現(xiàn)明顯優(yōu)于其他三者。比較原始結(jié)果剪切應(yīng)力, 3#>4#>2#>1#。對于API2，與常規(guī)認(rèn)知相反，未粉碎樣品3#球形度較差，粉層間相對摩擦作用較強，屈服滑動時所需剪切應(yīng)力也最大。兩類API粉碎后顆粒的球形度和粒徑接近，剪切應(yīng)力也接近，在靜態(tài)體系中流動表現(xiàn)接近。

API 1常規(guī)研磨后粒度明顯較小，使得顆粒與槳葉接觸點減少、力鏈傳導(dǎo)也減弱，API整體的流動阻力減少，混合攪動分散時所需的能量較少即基本流動能BFE較低，但壓實固結(jié)后摩擦作用上升，流動因子FF最小。與一般常識一致，研磨后API的流動性變差。

API 2微粉化后的粒徑滿足氣流遞送和沉積的要求，但微粉化后的形貌更規(guī)則（圓度更趨近1），使得機械咬合與表面摩擦作用降低，比流動能SE減小，同時剪切應(yīng)力也降低，流動因子FF相對較大，微粉化后的粉體反而更易流動。