量子精密測(cè)量技術(shù)在生命科學(xué)研究中的應(yīng)用

在生命科學(xué)研究領(lǐng)域，光、電、熱、磁等物理量都是重要的測(cè)量要素，其中使用最廣的是光學(xué)成像。然而，光學(xué)成像往往受生物樣品中的背景信號(hào)強(qiáng)、熒光信號(hào)不穩(wěn)定、較難絕對(duì)定量等問(wèn)題限制，影響檢測(cè)的精準(zhǔn)性。磁共振成像（MRI）由于其可穿透、低背景、無(wú)損傷和穩(wěn)定等特點(diǎn)，有望解決光學(xué)成像的上述不足，但是卻受限于低靈敏度和低空間分辨率，很難應(yīng)用于組織水平微米至納米級(jí)分辨率的成像。

圖片來(lái)源：攝圖網(wǎng)

近年發(fā)展起來(lái)的一種新興量子磁傳感器——金剛石中的氮-空位色心（NV色心，一種金剛石體內(nèi)的發(fā)光點(diǎn)缺陷），基于NV色心的磁成像技術(shù)可以實(shí)現(xiàn)微弱磁信號(hào)的探測(cè)，具有納米級(jí)的空間分辨率和非侵入性，為生命科學(xué)領(lǐng)域提供了靈活且兼容性高的磁場(chǎng)測(cè)量平臺(tái)，可開展免疫與炎癥、神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病、生物磁感應(yīng)、磁共振造影劑等領(lǐng)域的組織水平研究和臨床診斷，尤其對(duì)于含有光學(xué)背景、光透過(guò)差和需要量化分析的生物組織具有顯著優(yōu)勢(shì)。

NV磁成像技術(shù)簡(jiǎn)介

基于NV色心的磁成像技術(shù)主要有兩種：掃描磁成像和寬場(chǎng)磁成像。掃描磁成像是與AFM技術(shù)相結(jié)合，該技術(shù)使用的是單色心金剛石傳感器，成像方式是一種單點(diǎn)掃描式的成像，具有極高的空間分辨率與靈敏度，但成像速度與成像范圍制約了該技術(shù)在某些方面的應(yīng)用。寬場(chǎng)磁成像則是使用系綜金剛石傳感器，高濃度的NV色心相比于單個(gè)NV色心而言，雖然降低了空間分辨率，但是其在寬場(chǎng)、實(shí)時(shí)成像方面卻表現(xiàn)出巨大的潛力。后者在細(xì)胞磁成像研究領(lǐng)域可能具有更大的適用性。

基于NV色心的量子精密測(cè)量技術(shù)

NV寬場(chǎng)磁成像技術(shù)在細(xì)胞領(lǐng)域研究中的應(yīng)用案例

應(yīng)用一：趨磁細(xì)菌磁成像

趨磁細(xì)菌（Magnetotactic bacterium）是一類在外磁場(chǎng)作用下能作定向運(yùn)動(dòng)并在體內(nèi)形成納米磁性顆粒－磁小體（Magnetosome）的細(xì)菌，其主要分布于土壤、湖泊和海洋中。

研究者通過(guò)將細(xì)菌放置在金剛石表面，利用光學(xué)方法探測(cè)NV色心量子自旋態(tài)，可快速重建細(xì)菌中磁小體產(chǎn)生的磁場(chǎng)矢量分量的圖像。寬場(chǎng)磁成像顯微鏡可以在亞微米分辨率和大視場(chǎng)情況下對(duì)多個(gè)細(xì)胞同時(shí)進(jìn)行光學(xué)成像和磁成像。這項(xiàng)工作為高空間分辨率條件下成像活細(xì)胞內(nèi)的生物磁結(jié)構(gòu)提供了新的方法，并將使細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)內(nèi)廣泛磁信號(hào)的映射成為可能。

趨磁細(xì)菌的磁成像研究

（圖片來(lái)源：D. L. Stage et al. Optical magnetic imaging of living cells, Nature, 2013, 496(7446): 486-489)

應(yīng)用二：巨噬細(xì)胞鐵攝取磁成像

巨噬細(xì)胞（Macrophages）主要功能是以固定細(xì)胞或游離細(xì)胞的形式對(duì)細(xì)胞殘片及病原體進(jìn)行噬菌作用（即吞噬、消化），并激活淋巴球或其他免疫細(xì)胞，令其對(duì)病原體作出反應(yīng)。巨噬細(xì)胞屬免疫細(xì)胞，有多種功能，是研究細(xì)胞吞噬、細(xì)胞免疫和分子免疫學(xué)的重要對(duì)象。

基于NV色心的寬場(chǎng)磁成像技術(shù)具有亞微米分辨率和超高靈敏度，研究人員對(duì)小鼠動(dòng)物細(xì)胞和組織中的磁場(chǎng)進(jìn)行了成像，如下圖所示。通過(guò)觀測(cè)巨噬細(xì)胞鐵攝取和以小鼠的肝組織樣本為模型的鐵過(guò)載探測(cè)，證明了該技術(shù)的實(shí)用性。此外，研究者還探測(cè)了活細(xì)胞中的磁性顆粒內(nèi)吞作用。

巨噬細(xì)胞鐵攝取磁成像研究(Scale bars in b and c–d are 5 mm and 10 μm)

（圖片來(lái)源：H. C. Davis et al. Mapping the microscale origins of magnetic resonance image contrast with subcellular diamond magnetometry, Nature communications, 2018, 9:131)

應(yīng)用三：免疫磁標(biāo)記細(xì)胞磁成像

癌癥是目前導(dǎo)致人類死亡最多的疾病之一，對(duì)癌癥分子機(jī)理的研究和臨床早期精確診斷是有效治療的基礎(chǔ)。

中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)展了組織水平的免疫磁標(biāo)記方法，通過(guò)抗原-抗體的特異性識(shí)別，將超順磁顆粒特異標(biāo)記在腫瘤組織中的PD-L1等靶蛋白分子上，接著將組織樣品緊密貼附在金剛石表面，然后利用金剛石中分布在近表面約百納米的一層NV色心作為二維量子磁傳感器，在400 nm分辨率的NV寬場(chǎng)顯微鏡上進(jìn)行磁場(chǎng)成像，在毫米級(jí)的視野范圍里達(dá)到微米級(jí)空間分辨率，最后通過(guò)深度學(xué)習(xí)模型重構(gòu)磁場(chǎng)對(duì)應(yīng)的磁矩分布，為定量分析提供基礎(chǔ)。

肺癌組織的磁成像研究(Scale bars in A-C and D are 50 μm and 10 μm)

(圖片來(lái)源：S. Y. Chen et al. Immunomagnetic microscopy of tumor tissues using quantum sensors in diamond, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2022,119: e2118876119)

哈佛史密斯天體物理中心采用了免疫磁標(biāo)記技術(shù)與NV寬場(chǎng)磁成像技術(shù)，對(duì)癌細(xì)胞與健康細(xì)胞的磁成像技術(shù)做了對(duì)比，證明成像技術(shù)的實(shí)用性，為生物醫(yī)學(xué)在細(xì)胞檢測(cè)領(lǐng)域提供了重要手段。

免疫磁標(biāo)記細(xì)胞磁成像研究(Scale bars: 2 μm in main figure, 500 nm in inset)

圖片來(lái)源:(D. R. Gleen et al. Single-cell magnetic imaging using a quantum diamond microscope, Nature methods, 2015, 12(8): 736-738.)

應(yīng)用四：細(xì)胞鐵蛋白磁成像

除上述寬場(chǎng)磁成像技術(shù)外，也有研究者使用NV掃描磁成像技術(shù)研究細(xì)胞磁成像。2019年，中國(guó)科技大學(xué)微觀磁共振重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室對(duì)細(xì)胞中的鐵蛋白做了研究，首先研究人員使用高壓冷凍-冷凍替代方法將活細(xì)胞瞬間固定并包埋，然后用切片的方法將細(xì)胞剖開，并用基于鉆石刀的超薄切片技術(shù)將表面修整成納米級(jí)平整度。這時(shí)，存在于細(xì)胞內(nèi)部的蛋白質(zhì)暴露在細(xì)胞剖面上，可以與鉆石傳感器近距離接觸。通過(guò)對(duì)樣品進(jìn)行掃描，研究人員觀測(cè)到了細(xì)胞內(nèi)部存在于細(xì)胞器中的鐵蛋白，分辨率達(dá)到了10 nm。

NV掃描磁成像研究鐵蛋白細(xì)胞

NV掃描鐵蛋白磁場(chǎng)成像結(jié)果（Scale bar：100 nm）

（圖片來(lái)源：P.F.Wang et al. Nanoscale magnetic imaging of ferritins in a single cell, Science advances, 2019, 5: eaau8038）

國(guó)儀量子——量子鉆石系列產(chǎn)品

國(guó)儀量子同時(shí)具有量子鉆石顯微鏡和量子鉆石原子力顯微鏡，兩款設(shè)備均可實(shí)現(xiàn)定量無(wú)損的微觀磁場(chǎng)成像。

量子鉆石顯微鏡具有空間分辨率高（400 nm）、視野范圍大(1 mm*1 mm)、成像速度快等特點(diǎn)，廣泛應(yīng)用于生命科學(xué)、地質(zhì)研究、芯片檢測(cè)等領(lǐng)域。

量子鉆石顯微鏡

量子鉆石原子力顯微鏡具有空間分辨率高（10-50 nm）、高靈敏度（1-10 μT/Hz1/2）、兼容室溫大氣和超高真空環(huán)境的特點(diǎn)，主要應(yīng)用于磁疇成像、二維材料、拓?fù)浯沤Y(jié)構(gòu)、超導(dǎo)磁學(xué)等領(lǐng)域。

量子鉆石原子力顯微鏡（室溫版、低溫版）

標(biāo)簽：量子鉆石原子力顯微鏡（室溫版、低溫版）